贾斯汀·m·霍鲁伯

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教育

B.S.莱德大学博士纽约大学博士后。耶鲁大学

课程

• 化学4901/5901普通生物化学
• 化学4902/5902一般生物化学II
• 化学4903生化技术
• 化学生物学

研究

请参阅Holub实验室网站。

• 化学生物学
• 蛋白质生物化学
• 肽化学
• 合成生物制剂

Holub实验室的研究重点是开发化学工具来研究生物过程。更具体地说，我们使用多学科方法来设计和合成非天然分子，如合成生物制剂和前荧光配体，以研究和操纵蛋白质-蛋白质相互作用。

目前，Holub实验室正在积极研究三个主要领域：

重新设计微型蛋白质

通过与其他生物分子（核酸、脂质、碳水化合物或其他蛋白质）的非共价相互作用发挥作用的蛋白质构成了蛋白质组的重要组成部分。然而，大规模的生物分子相互作用往往难以靶向小分子配体。最近的证据表明，这种相互作用可以有效地抑制使用肽和小蛋白质，模拟结合界面的物理化学性质。事实上，这种“合成生物制剂”作为基础研究和应用研究的工具具有巨大的潜力，理论上可以发展成针对蛋白质相互作用表面的治疗方法。使用一种称为蛋白质嫁接的技术，我们的团队基于小的、折叠良好的蛋白scyllatoxin （ScTx）开发了一种独特的合成支架，该支架靶向抗凋亡Bcl2蛋白中的bh3结合位点。利用ScTx-BH3结构域模拟物作为分子工具，我们的实验室研究了BH3螺旋结构的灵活性如何影响其体外靶向抗凋亡Bcl2蛋白的能力。此外，我们正在使用这些构建体促进从显示抗凋亡表型的细胞系中分离的线粒体中释放细胞色素c。我们的最终目标是深入了解控制Bcl2家族中蛋白质之间分子识别的因素，并将这些知识应用于开发BH3:Bcl2相互作用的高度特异性抑制剂。

研究蛋白质动力学

本小组还对使用双砷染料研究配体介导的人雌激素受体（hER）的二聚化和螺旋转变感兴趣。双砷染料如FlAsH-EDT2和ReAsH-EDT2通过硫-砷交换反应选择性标记含有四胱氨酸基元的肽或蛋白质，将非荧光的1,2-乙二硫醇（EDT）结合形式转化为高荧光示踪剂。由于它们的小尺寸，这些分子赋予感兴趣的蛋白质很少的空间体积，提高了整体的空间和动力学分辨率。蛋白质之间的相互作用或肽链的折叠可以使半胱氨酸对接近，促进四胱氨酸基序的标记。重要的是，双砷染料的前荧光性质允许蛋白质相互作用或折叠的程度被量化为荧光强度的函数。设计hER治疗性调节剂的一个关键步骤是评估它们对受体二聚化和配体结合域（LBD）内结构转变的影响。筛选此类动态事件的可靠方法将极大地增强我们对特定配体如何影响hER活性的理解，并将有利于开发针对hER的新疗法。利用有机合成和蛋白质工程等跨学科技术，我们的团队使用双砷染料来监测hER-LBD中配体介导的结构转变。我们试图将这项技术应用于高通量筛选，以测试大量先导化合物调节受体二聚化和影响hER结构变化的能力。

开发治疗性肽

多肽是一种小型但不断增长的治疗药物，它占据了小分子和大蛋白质之间独特的化学空间。多肽作为许多生化途径的内在信号分子，因此有潜力作为这些途径的抑制剂（或增强剂）进行治疗干预。我们的团队目前参与了两个项目，重点是开发治疗性肽。在第一个项目中，我们正在努力使用来自微管相关蛋白tau R1结构域的肽来靶向和抑制微管亲和调节激酶MARK2。我们的实验室最近开发了tR1，一种基于序列的肽模拟tau R1结构域，抑制mark2介导的tau磷酸化。tR1肽不仅有望作为一种新的基于肽的激酶抑制剂，而且还可以作为一种分子工具，用于在靶向tau R1结构域的蛋白质中绘制tau相互作用位点。我们的目标是利用这些知识开发下一代治疗方法，用于治疗包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆在内的tau病。在第二个项目中，我们的实验室正在致力于开发基于肽的人类生长激素受体（hGHR）拮抗剂。这项工作涉及到模拟人类生长激素（hGH）的位点-1相互作用螺旋的短螺旋肽的开发。在多种细胞系中，这些S1H肽已被证明可以抑制hGH介导的STAT5磷酸化，并被开发为hGH作用的全谱抑制剂。我们的目标是将这些肽应用于治疗与hGH/hGHR信号过度活跃相关的疾病，包括癌症和肢端肥大症。

选定的出版物

D. Arachchige， J. M. Holub。“含两个二硫键的基于scyllatoxin的BH3结构域模拟物的合成和生物活性”生物工程学报，2018。

N. Alqaeisoom， C. Qian， D. Arachchige， R. A. Colvin， J. M. Holub。利用基于肽的r1结构域模拟物抑制tau蛋白的磷酸化Int。j . Pept。研究》。, 2018年。

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